| 青蒿素类抗疟药的进展 |
|
作者：佚名 文章来源：本站原创 点击数： 更新时间：2006-7-3 22:54:08  |
|
继2001年WHO建议采用联合治疗方法和使用“治疗疟疾的最大希望”青蒿素类复方药物作为各国抗击疟疾的首要选择II1和在上海召开抗疟药进展会议翻后，2002年4月WHO将专利药复方蒿甲醚片剂列入其第12版基本药物核心名录[31之中，该名录建立25年以来，仅有3个专利药品列入目录，可见WHO对疟疾的重视；疟疾作为最凶险疾病之一正在全球(尤其在热带地区)广泛流行，威胁人类的健康，形势严峻，迫切需要更新、更有效的抗疟药品来拯救疟疾患者。复方蒿甲醚片是目前按照国际规范进行上市前研究最充分，有效性和安全性评价结果最佳的抗疟药，现将青蒿素类抗疟药进展综述如下：
1．疟疾形势和抗疟药
随着抗药性的加剧和人类生存环境的变化，疟疾目前的流行形势比30年前还要严重，涉及的国家有100多个，30亿人口，每年临床诊断病例达5亿人次；其中90％发生在非洲，约7％发生在印度、巴西、斯里兰卡、东南亚、哥伦比亚和所罗门群岛，死亡人数超过100万，绝大多数是非洲5岁以下的儿童；疟疾严重威胁着发展中国家的经济发展，是造成贫穷的主要根源之一。疟疾流行趋势难以控制的主要原因是疟原虫，特别是恶性疟原虫对传统药物的抗药性日益加剧，非洲和东南亚地区是抗药性最强的地区，在非洲，廉价的氯喹药已经完全无效，周效磺胺一乙胺嘧啶(sP)在东非也出现了非常严重的抗药性，已无法承担一线治疗药物的重任；WHO虽多次为改变贫穷国家的抗疟药治疗策略不断努力，但成效并不明显；又由于全球化趋势、难民增多、环境变化和众多的旅游人员，疟疾的传播和流行趋势还可能进一步加剧。
在中国，2002年全国疟疾疫情汇总分析结果显示：云南、海南仍是我国疟疾高发区，恶性疟原虫和传疟媒介的抗药性日益恶化，虽然疟疾发病人数由1955年的597万例下降为2001年的2．7万例，发病率为2．07／10万，但比2000年上升10．49％，死亡28例；而2002年比2001年上升68．2％，达3．48／10万，死亡42例。何况我国疟疾疫情漏报现象严重，并且向外省输出疟疾病例不断增加，全国21个省、直辖市、自治区中有10个省、直辖市、自治区疟疾发病率上升。据2002年海南、云南两省调查，两地疟疾漏报率分别为94．66％和88．8％ ，故实际发病人数是报告数的25-3倍和18倍，据此估算全国疟疾发病人数超过38．7万。
药物疗法仍是疟疾的主要治疗和预防途径，整整一个世纪以来，里程碑式的抗疟药共有三个，即1945生物，均分别源白天然植物金鸡纳树和青蒿两大家族。疟原虫抗药性的增加导致绝大多数药物减效，早在1910年奎宁在巴西出现了抗药性，1949年氯胍类药物发生抗药性，1957年氯喹出现了抗药性，甲氟喹也在上市后5年出现抗药性，总之奎宁类和抗叶酸类的抗疟药基本上全部出现了抗药性，即使卤泛曲林对一些抗药性疟原虫虫株有效，但需要较高的治疗剂量，可导致严重的心脏不良反应；惟独青蒿素类抗疟药到目前为止还罕见抗药性的报道，因此受到密切关注，并与其他类抗疟药组成复方或联合用药治疗。
2．青蒿素类抗疟药
由于抗疟药市场主要在贫困地区，因此很多医药企业不愿大规模投资此类药品的研发 ，新药难得出现和研发的滞后，使得1998年WHO提出的“遏制疟疾(Roll Back Malaria，RBM)”行动2010年疟疾减少50％的目标面临困境。我国70年代自主开发了新型抗疟药青蒿素，目前国内外临床使用已有蒿甲醚(注射剂、片剂和胶囊)，青蒿琥酯(针剂和片剂)，双氢青蒿素(片剂)等，复方制剂有蒿甲醚+苯芴醇。
青蒿素因其特殊的化学结构、良好的临床效果以及可减少血液中传播疟疾的疟原虫配子体的作用一直是研发新型抗疟药的热点，但青蒿素类的抗疟机制虽然在过氧键、自由基理论方面有所阐述，但仍不完全清楚。由于青蒿素类在体内半衰期短，因而服用次数增多，复发率增高；为此国内外对其母核进行了大量化学结构修饰工作，最近香港科技大学发现了一些新的青蒿素衍生物分子有一定的抗疟活性(表1)，并与拜尔公司合作开发。
世界上抗疟药的研究主要集中在老药新用上，为了减少传统抗疟药的抗药性，而与青蒿素类组成固定比例的复方制剂，其他上市的非青蒿素类复方制剂包括SP，Malarone(氯胍+阿托喹酮)和LapDap(氯丙胍+氨苯砜)，也正在研究与青蒿素衍生物组成复方；在抗疟新药研发方面，除了常规的药动学参数外，还要考虑产品在热带地区的稳定性，服用时间最好在3天之内，而且一个治疗剂量的价格不超过2个美元，从目前情况看，成本价格依然是制约抗疟新药研发和市场的关键因素。
3．青蒿素类复方制剂的研究
开发能够克服目前传统抗疟药抗药性的复方制剂很早就受到WHO的推荐和指导，我国研发的复方蒿甲醚片剂(1999年起在欧洲上市)开创了固定比例复方治疗疟疾的先河后，复方制剂已成为当今战胜疟疾的首要选择和捷径之一；wHO将联合用药(Corn—bination therapy，CT)定义为两种或两种以上作用机制与靶点不同、并在红细胞内期发挥协同作用的药物；奎宁+克林霉素和奎宁+阿奇齐霉素，在东南亚进行的试验表明能够减少抗药性，缩短服用天数(降为3天)。
复方或联合用药又分为两类，均以是否含有青蒿素类药物为准，即非青蒿素类复方或联合用药，和含有青蒿素类的复方或联合用药，青蒿素类复方制剂占了大多数，明企业在研发对付严重流行性和抗药性疟疾的新药方面还存在着很大的空间。
蒿甲醚复方片剂(蒿甲醚20mg、苯芴醇120mg)的研究最初是为了解决由于青蒿素类的体内代谢时间短，且因价格昂贵，贫困人口难以完成5天疗程。并造成高复发率的问题。选择与青蒿素类抗疟作用类型相同的苯芴醇类药物+进行复方研究主要是因为苯芴醇也是中国创新的芴氨基醇类抗疟化学新药。实验表明这一组方新颖，作用独特，既发挥了蒿甲醚快速杀灭原虫和控制症状的优点，也发挥了苯芴醇的治愈率高和作用时间长的优势，克服了蒿甲醚复发率高和苯芴醇作用慢的缺点，总有效率可达到98％；相对于单药28天治疗，其协同增效明显(蒿甲醚55％，苯芴醇92％，复方100％)。本品适用性广泛，特别是抗药性严重的疟区。虽然临床实验表明此复方在原虫杀灭率、退热率、配子细胞清除率、不良反应(特别是心脏毒性)以及疗效方面比其他抗疟药均优异(表2)，但其配伍机制至今还未完全阐明
2001年WHO发表了青蒿素类复方制剂的使用指南，强调其在治疗严重抗药性和复杂的恶性疟疾方面的优势和潜力。在南非的KwaZulu Natal省，由于当地对sP的抗药性极为严重，故成为第一个同意使用复方蒿甲醚片剂作为一线治疗药物的地区，自2001年2月始到2001年底，疟疾人数下降达78％(2000年为41 786例，2001年为9 443例)，死亡人数下降了87％，配子体携带率仅有2％(服用sP则为74％)。由于使用措施严格，使95．4％的患者坚持完成疗程 ；为了进一步提高贫困人口药物服用的依从性，通过WHO提供的药品全面更改包装，新包装完全用图画表示服用方式。
中国是青蒿素类抗疟药原创国和原料药、制剂的生产大国。我国至今已批准的一类化学药中有7个为抗疟药，占50％以上，但在世界抗疟药市场上所占的市场份额还不高，应引起有关人士的思考。
|
| 文章录入：wktl 责任编辑：wktl |
|
上一篇文章： 青蒿素类药物作用机制的探讨
下一篇文章： 青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用综述 |
| 【字体：小 大】【发表评论】【加入收藏】【告诉好友】【打印此文】【关闭窗口】 |
